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Diese Superbug-Kampfviren feiern ein Comeback

Antibiotika-resistente Bakterien – Superbugs – sind medizinische Monster unseres eigenen Designs. Durch jahrelangen Missbrauch und Übernutzung von Antibiotika geschärft, verlangen Superbugs nach neuen Waffen, um sie zu behandeln. Bakterienjagdviren, sogenannte Phagen, haben sich in diesem Kampf als potenziell wirksame Werkzeuge herauskristallisiert. Sie wurden erfolgreich bei bösartigen Infektionen eines Psychologen, der sich im Urlaub einen Superbug schnappte, und eines Patienten mit Mukoviszidose in London geopfert.

Die Fälle sind die dramatischsten Momente in einer westlichen Renaissance der Phagentherapie. Über ein Jahrhundert seit ihrem Debüt hat die Phagentherapie eine Moment. Und die Forscher hoffen, dass dieser Moment lange genug andauert, um nicht nur eine verlässliche Waffe im Kampf gegen Superbugs zu sein, sondern auch ein Instrument, das alles Mögliche tun kann, um Krebsmedikamente an Körperteile zu bringen und unsere Lebensmittelversorgung sicherer zu machen .

Noch vor wenigen Jahrzehnten waren Phagen im Westen weitgehend in Vergessenheit geraten – wurden aber im Ostblock noch häufig von Ärzten verwendet. Alexander „Sandro“ Sulakvelidze, ein Forscher aus Georgien, erfuhr in den 1990er Jahren während eines Stipendiums an der University of Maryland erstmals von der Wissensdifferenz. Sulakvelidze stieß auf seinen Mentor, der gerade einen Patienten durch eine medikamentenresistente Infektion verloren hatte. Als Sulakvelidze fragte, warum die Phagen nicht gewirkt hätten, fragte ihn sein Mentor, wovon er spreche.

"Es war einer dieser Momente im Leben, als es mich wirklich traf", sagt Sulakvelidze per Telefon. "Jemandes Vater, Bruder, Ehemann, Freund ist gerade in dem am weitesten entwickelten Land der Welt gestorben … ist gerade wirklich unnötig gestorben, wahrscheinlich an einer einfachen Infektion, die wahrscheinlich in Georgia hätte behandelt werden können."

Fast dreißig Jahre später lebte Thomas Patterson. Der Psychologe der UC San Diego hat sich bei einem Urlaub in Ägypten eine bösartige Magenverstimmung zugezogen. Als er sich verschlechterte, zeigten Blutproben in San Diego, dass er kämpfte Acinetobacter baumannii, ein Bakterium mit dem Spitznamen Iraqibacter wegen seiner Verbreitung im Irak-Konflikt.

Iraqibacter ist ein Beispiel für einen „Superbug“, ein gegen Antibiotika resistentes Bakterium. Desperate, seine Frau – Epidemiologin Steffanie Strathdee – hat sich mit der medizinischen Forschung befasst und Aufsätze zur Phagentherapie gefunden. Sie rief sofort andere Ärzte auf der ganzen Welt an. Die resultierende Hilfe rettete das Leben ihres Mannes.

Isabelle Carnell lebt auch. Carnells doppelte Lungentransplantation, ein Mukoviszidose-Patient in London, hatte zu einer Infektion durch geführt Mycobacterium abscessus, Ein weiterer Superbug. Ein Team unter der Leitung von Graham Hatfull von der University of Pittsburgh begann ebenfalls mit einer Phagenbehandlung für Carnell. Dies war die erste Verwendung von gentechnisch veränderten Phagen zur Behandlung, und zum ersten Mal wurden Phagen gegen eine Infektion der Gattung verwendet Mycobacterium, zu denen auch die Tuberkulose gehört, eine der tödlichsten Krankheiten der Erde. Innerhalb von sechs Monaten war die Infektion zurückgeschlagen worden.

Im Jahr 2010 eröffnete die Texas A & M University das Zentrum für Phagentechnologie. Das US Naval Medical Research Center begann ein Jahr später ernsthaft mit dem Studium von Phagen. 2018, teilweise inspiriert von Pattersons Genesung – detailliert in einer mit Patterson zusammen verfassten Lebenserinnerung namens Strathdee Der perfekte Raubtier – UC San Diego gründete das Zentrum für innovative Phagenanwendungen und Therapeutika (IPATH). Strathdee ist jetzt Co-Direktor von IPATH.

Strathdee glaubt, dass das größte Hindernis für die Phagentherapie sein Unglück war, das 1917 vor der Entdeckung von Penicillin entdeckt wurde. (Der weithin abgelehnte Entdecker der Phagentherapie, Félix d'Herelle, half nichts.) -Spektrum, verbrannte Erde Fähigkeit, große Schwaden von verschiedenen Bakterien zu beseitigen, der Phage – die nur ein bestimmtes Bakterium zu einer Zeit angreifen konnte – wurde als weniger nützlich erachtet. Die fortgesetzte Erforschung und Verwendung von Phagen in Ostblockländern wie Polen und Georgien trug dazu bei, den Nagel in den Sarg zu stecken. geopolitische Voreingenommenheit machte Phagenforschung für die Kommunisten.

Die Besonderheit, die Phagen einst weniger wünschenswert erscheinen ließ, ist jetzt ihre größte Attraktivität. Durch den übermäßigen Einsatz von Antibiotika hat die Menschheit in einem evolutionären Wettrüsten unwissentlich die Waage gekippt und die stärksten und drogenresistentesten Bakterien zurückgelassen. Der Phage ist jetzt eine potenziell wirksame Waffe gegen diese sogenannten Superbugs.

Hatfull sagt, dass Phagen in einem unsichtbaren Krieg gegen Bakterien um potenziell 3 eingeschlossen wurden Milliarde Jahre älter als die meisten Lebensformen, die wir heute sehen, und ebenso lange älter als Bakterien. Die typischen Phagen, die in wissenschaftlichen Büchern und als Maskottchen von Phagenzentren abgebildet sind, stammen aus der Familie Myoviridae. Sie sehen aus wie das Liebeskind einer Spinne und einer Spritze und haben einen dünnen Körper mit einem "Kopf" wie einem Dungeons sterben ab und enden in einem Vorsprung, der ihr genetisches Material in die Bakterien injiziert. Das Virus repliziert sich im entführten Wirt und zerstört schließlich die Bakterien, wenn sie entkommen. Dieser Vorgang wird als Lysezyklus bezeichnet, und Hunter-Killer-Phagen werden als Lyse bezeichnet, um sie von anderen Phagen zu unterscheiden, die ihre Beute nicht töten.

Wenn lytische Phagen als Phagencocktail zusammenarbeiten, können sie Superbugs angreifen und zerstören. Wenn die Bakterien anfangen, den Phagen zu widerstehen, können Biologen die Phagen genetisch modifizieren, um die Bakterien besser anzugreifen. Die Phagen können sogar zusammen mit Antibiotika wirken, indem sie von beiden Seiten evolutionären Druck ausüben. Die Bakterien müssen „wählen“, wogegen sie resistent werden sollen, und sind für die andere Behandlungsmethode anfällig.

Wir wissen nicht genug über diese Art von Synergie “, sagt Strathdee. Weitere Studien können jedoch zeigen, welche Phagen mit welchen Antibiotika am besten funktionieren, und so neue Therapiemethoden eröffnen. "Viele von uns glauben nicht, dass Phagen jemals Antibiotika ersetzen werden. Wir glauben, dass sie eine Ergänzung zu Antibiotika sein werden. "

Mzia Kutateladze, Direktorin des Eliava-Instituts in Tiflis, Georgien, freut sich, dass die Phagentherapie im Westen an Boden und Ressourcen gewinnt. Während vor einigen Jahrzehnten georgische Wissenschaftler wie Kutateladze und Sulakvelidze wegen der Verwendung von Phagen als schief angesehen wurden, finden sie jetzt neue Akzeptanz.

„Ich kann wirklich stolz zusammen mit den Georgiern sagen, dass wir viele internationale Patienten haben, die zu uns kommen“, sagt Kutateladze. "Und wir haben sehr gute Ergebnisse mit sehr, sehr verzweifelten und chronischen Infektionen."

Die Phagentherapie ist zwar vielversprechend, weist jedoch Nachteile auf.

Die Besonderheit ist ein zweischneidiges Schwert “, sagt Graham Hatfull am Telefon. Es ist vorteilhaft für Superbugs und zur Vermeidung von Nebenwirkungen. Aber diese Präzision hat ihren Preis: Ein Phage, der bei einem Patienten für einen Superbug-Stamm funktioniert, funktioniert möglicherweise nicht für einen anderen Stamm. Die Diagnose des richtigen Erregers wird absolut kritisch, da Phagen, die nicht dazu bestimmt sind, die zu behandelnden Bakterien anzugreifen, bei dieser Behandlung unbrauchbar sind.

Strathdee glaubt, dass eine riesige Open-Source-Phagenbibliothek der Schlüssel ist, um die Phagentherapie wertvoll zu machen. Wissenschaftler und Ärzte können die Bibliothek nutzen, um Phagen und Bakterien abzugleichen und so eine schnellere Behandlung zu gewährleisten. Mit genügend genomischen Informationen über Bakterien und Phagen und einem ausreichenden Trainingsangebot stellt sich Hatfull eine Welt vor, in der maschinelles Lernen die Therapien verbessert. Man könnte den Erreger sequenzieren, die Genomik in den Algorithmus einbinden und erfahren, welche Phagen im effektivsten Cocktail zusammengemischt werden sollen.

Jean-Paul Pirnay, Forscher am Militärkrankenhaus Queen Astrid in Brüssel, geht mit dieser Vision noch einen Schritt weiter. Pirnay glaubt, dass synthetische natürliche Phagen, an denen bei Queen Astrid gearbeitet wird, das Spezifitätsproblem lindern können. Ein System zur Herstellung maßgeschneiderter Iterationen natürlicher Phagen würde eine schnelle Anpassung an bestimmte Krankheitserreger bedeuten und die Kosten für die Lagerung massiver Phagenbestände verringern. Schließlich stellt sich Pirnay eine Welt vor, in der Phagen, die es in der Natur nicht gibt – wirklich maßgeschneiderte Viren – werden mit Hilfe der künstlichen Intelligenz so effektiv wie möglich gestaltet, eine unendliche Werkzeugkiste.

Das Hinzufügen von Brennstoff zum Feuer ist eine Neuinvestition von Pharmaunternehmen, da gentechnisch veränderte Phagen patentiert werden können. Johnson & Johnson ist eine Partnerschaft mit Locus Biosciences, einem in North Carolina ansässigen Unternehmen, das sich auf die Verwendung von Boutique-Phagen zur Injektion von CRISPR-Cas3 in Bakterien spezialisiert hat. CRISPR-Cas3 wird oft mit Pac-Man verglichen: Sobald es sich in den Bakterien befindet, zerkleinert es die DNA der Bakterien wie so viele blaue Geister und tötet sie.

Die gentechnisch veränderten Phagen von Locus tragen dazu bei, eine der Herausforderungen der Phagentherapie zu lindern, nämlich dass lytische Phagen nicht immer töten jeden Bakterien. Locus kann die Phagen so konstruieren, dass sie ein effektiveres "Tötungsprofil" aufweisen, wodurch sichergestellt wird, dass alle Phagenjagden getötet werden.

Es besteht auch das Potenzial, Phagen als biologische, zielgerichtete Spritzen zu verwenden. „Theoretisch kann man alle Arten von Enzymen liefern, die alle möglichen Aufgaben erfüllen“, sagt Joseph Nixon, Senior Vice President für Geschäftsentwicklung bei Locus, telefonisch. Nixon stellt sich vor, dass Phagen verwendet werden, um Krebsziele und – wie er es nennt – das Ziel des zentralen Nervensystems zu lokalisieren.

Theoretisch könnten Phagen verwendet werden, um Bakterien auf andere Weise anzusprechen – möglicherweise zunehmen ihre Pathogenität, anstatt sie zu töten. Zum Glück ist das unwahrscheinlich, schreibt Pirnay. Er sagt, dass es praktischere Methoden zur Waffenbekämpfung für Bakterien gibt, einschließlich CRISPR-Cas-Tools.

Erinnerungen an den sinnlosen Tod des Patienten seines Mentors blieben bei Sulakvelidze. Anschließend gründete er Intralytix, ein auf Phagen spezialisiertes Unternehmen mit Sitz in Baltimore, das heute vielleicht am besten für seine lebensmittelsicheren Anwendungen der Viren bekannt ist.

Die Phagen, die gegen bestimmte lebensmittelbedingte krankheitsverursachende Bakterien gerichtet sind, sind nicht nur wirksam bei der Abtötung der Krankheitserreger, sondern auch als koscher und halal zertifiziert, nicht gentechnisch verändert, vom Organic Materials Review Institute gelistet und weniger abrasiv als die häufig verwendete chemische Methoden. Die Phagen werden unter Ausnutzung der möglicherweise bereits vorhandenen Infrastruktur auf das Lebensmittel gesprüht und kosten etwas mehr als Chemikalien für die Lebensmittelsicherheit, sind jedoch erheblich billiger als andere nicht chemische Schutzmaßnahmen wie Bestrahlung und Hochdruckpasteurisierung.

Aus ähnlichen gesundheitsbewussten und Anti-Superbug-Gründen haben Phagen auch veterinärmedizinische Anwendungen; Durch gezielte Phagentherapien zur Behandlung von erkranktem Vieh kann der übermäßige Einsatz von Antibiotika aus der Nahrungsversorgung der Tiere beseitigt werden.

Intralytix zufolge haben die Phagen Anwendungen in der Umweltsanierung und als Probiotika – sie töten die schlechten Sachen und behalten die guten Sachen. Und das Unternehmen kündigte kürzlich eine Partnerschaft mit Ferring Pharmaceuticals und der Eliava Foundation an, einer georgischen gemeinnützigen Organisation, die vom Institut getrennt ist, um mit der Forschung für die reproduktive Gesundheit und die Gesundheit von Frauen zu beginnen. Die Forscher glauben, Phagen könnten bei der Behandlung der bakteriellen Vaginose helfen, schrieb Sulakvelidze in einer E-Mail an Der Randund die Behandlung von schwangerschaftsbedingten Erkrankungen. Wieder ist die Spezifität der Phagen der Schlüssel; Sie könnten die „schlechten“ Bakterien angreifen, ohne das unsichtbare Ökosystem des Körpers zu destabilisieren.

Sulakvelidze stellt sich eine nahe Zukunft vor, in der Phagen – für die Lebensmittelsicherheit oder vielleicht für Nahrungsergänzungsmittel – im Westen leicht erhältlich sind, vielleicht sogar über den Ladentisch, wie in seiner Heimat Georgia.

Alle oben genannten Arbeiten – das Aufspüren von Superbugs, die Erforschung und Verwendung gentechnisch veränderter Phagen sowie deren Anwendung in der Landwirtschaft und bei OTC-Anwendungen – finden derzeit statt und werden wahrscheinlich weiter zunehmen, wenn Superbugs weiterhin töten und neuartige Anwendungen finden denn Phagen werden entdeckt. Und obwohl dies alles vielversprechend ist, gibt es echte Herausforderungen für die Phagenforschung.

Wir treten in ein Wettrüsten ein, das lange vor uns liegt, und es wird noch lange dauern, bis wir verschwinden. Die jüngste Entdeckung einer CRISPR-Cas-Verteidigung, die den Phagen der zu replizierenden Maschinerie raubt, ist nur eine der vielen genialen Abwehrmechanismen, denen wir zweifellos begegnen werden, wenn wir weiterhin gegen Superbugs kämpfen. Die Phagentherapie muss Wege finden, um diese bakteriellen Abwehrkräfte zu überwinden und ihre Wirksamkeit zu erhalten.

Ein gegenwärtiger Mangel an Grundkenntnissen muss behoben werden. Je mehr Informationen wir über die Phagen und ihre ausgesuchte Beute haben, desto besser können wir sie nutzen und desto mehr Anwendungen finden wir möglicherweise. Schlecht durchgeführte klinische Studien haben das Feld zuvor behindert, und ein kopfloser Ansturm ohne weiteres Verständnis könnte es jetzt in eine Spirale verwandeln. Menschen, die Phagen verwenden, sollten nach Ansicht von Kutateladze wissen, wie man sie verwendet, welche Phagen benötigt werden und wie sie im Allgemeinen funktionieren.

Die größte Herausforderung von allen mag jedoch die Wahrnehmung sein – aber das ändert sich rasant.

Strathdee wurde eingeladen, die Geschichte von ihr und ihrem Ehemann auf dem jährlichen Treffen der Infectious Diseases Society of America zu teilen. Ganz am Ende der Konferenz an einem Sonntagmorgen abgehalten, als viele normalerweise nach Hause gegangen waren, packten Hunderte von Menschen den Raum, um die erschütternde Geschichte zu hören. Viele im Publikum weinten, sagte Strathdee und kam zu ihr, um ihr neu entdecktes Interesse an Phagen auszudrücken.

Wir sehen mehr Aufregung als jemals zuvor, weil unser Rücken an der Wand hängt “, sagt Strathdee. Superbugs bedrohen die ganze Welt; Wir haben in das empfindliche Gleichgewicht zwischen Mensch, Viren und Bakterien eingegriffen.

Im Fall meines Mannes kamen völlig Fremde aus der ganzen Welt, um Phagen zu spenden, um ihn zu heilen. Und wenn wir es für einen Mann tun können, können wir es für den Planeten tun. “