Wie Sperma Papas Genom auspackt, damit es mit Mamas verschmelzen kann, um ein neues menschliches Genom zu bilden

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Samenzelle

Unmittelbar nachdem ein Sperma eine Eizelle befruchtet hat, führt das SPRK1-Enzym den ersten Schritt zum Entwirren des Genoms eines Spermas durch und wirft spezielle Verpackungsproteine ​​namens Protamine aus, die die väterliche DNA öffnen und eine umfassende Reorganisation ermöglichen – alles innerhalb weniger Stunden. Bildnachweis: Lan-Tao Gou

Forscher der University of California in San Diego entdeckten die Rolle des Enzyms SPRK1 bei der Reorganisation des väterlichen Genoms in den ersten Augenblicken der Befruchtung – ein Befund, der helfen könnte, Unfruchtbarkeitsfälle unbekannter Ursache zu erklären.

Ein Sperma gelangt in eine Eizelle, ein Embryo entwickelt sich und schließlich wird ein Baby geboren. Aber noch eine Sekunde zurück – wie verschmilzt das Halbgenom der Mutter tatsächlich mit dem Halbgenom des Vaters, um ein neues menschliches Genom zu bilden? Es stellt sich heraus, dass Forscher nicht wirklich viel über diese relativ kurzen, aber entscheidenden Momente der Befruchtung wissen.

Forscher der San Diego School of Medicine der Universität von Kalifornien haben herausgefunden, dass das Enzym SPRK1 den ersten Schritt zur Entwirrung des Genoms eines Spermas darstellt und spezielle Verpackungsproteine ​​ausstößt, die das Väterliche öffnen DNA und ermöglicht eine umfassende Umstrukturierung – alles in wenigen Stunden.

Die Studie wurde am 12. März 2020 in veröffentlicht Zelle.

“In dieser Studie waren wir einfach daran interessiert, eine grundlegende Frage zum Beginn des Lebens zu beantworten”, sagte der leitende Autor Xiang-Dong Fu, PhD, angesehener Professor an der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin der UC San Diego School of Medicine. “Dabei haben wir jedoch einen Schritt aufgedeckt, der bei manchen Menschen zu Fehlfunktionen führen und zu den Schwierigkeiten eines Paares bei der Empfängnis beitragen kann. Jetzt, da wir wissen, dass SPRK1 hier eine Rolle spielt, kann sein potenzieller Anteil an der Unfruchtbarkeit weiter untersucht werden. “

Spermien können bis zu 20-mal kleiner sein als eine normale Zelle im Körper. Und während Spermien nur halb so viel genetisches Material enthalten wie eine normale Zelle, muss es auf besondere Weise gefaltet und verpackt werden, damit es passt. Eine Möglichkeit, wie die Natur dies tut, besteht darin, Histone – Proteine, um die DNA gewickelt ist, wie Perlen an einer Halskette – durch eine andere Art von Protein zu ersetzen, die als Protamine bezeichnet wird.

Fus Team hat SPRK1 lange aus einem ganz anderen Grund untersucht: seiner Fähigkeit zu spleißen RNAEin wichtiger Schritt, der die Übersetzung von Genen in Proteine ​​ermöglicht. Sie zeigten zuvor, dass SPRK1 bei Darmkrebs überaktiviert ist, und entwickelten Inhibitoren, um das Enzym zu dämpfen.

Doch 1999, kurz nachdem Fu ein Papier veröffentlicht hatte, in dem erstmals die Rolle des Enzyms beim RNA-Spleißen beschrieben wurde, stellte eine griechische Forschungsgruppe Ähnlichkeiten in der Amino-Sequenz fest Acid Bausteine, aus denen SPRK1-Substrate (die Proteine, auf die das Enzym wirkt) und Protamin bestehen. Fu dachte jahrelang darüber nach, verfügte jedoch nicht über das Fachwissen und die Werkzeuge, um die Spermienentwicklung zu untersuchen. Im Jahr 2015 interviewte Dr. Lan-Tao Gou eine Stelle als Postdoktorand, als Fu erkannte, dass er mit Gous Erfahrung in der Spermatogenese endlich die richtige Person für den Job hatte.

“Ich sagte zu Lan-Tao, lass uns etwas tun, was sonst niemand tut. Ich habe eine Theorie und Sie haben das Fachwissen “, sagte Fu. „Also haben wir uns die Ausrüstung geliehen, die wir brauchten, und die Kernanlagen genutzt, die wir hier an der UC San Diego haben.

“Und überraschenderweise hat alles, was wir versucht haben, unsere Hypothese gestützt: SRPK1 führt ein Doppelleben und tauscht Protamine gegen Histone aus, sobald Sperma auf Ei trifft.”

Laut Fu spielte SPRK1 höchstwahrscheinlich diese Rolle in der frühen Embryogenese und entwickelte später die Fähigkeit, RNA zu spleißen. Auf diese Weise bleibt SPRK1 auch dann bestehen, wenn es für die Embryogenese nicht mehr benötigt wird.

Als nächstes wollen Fu, Gou und das Team die Signale bestimmen, die die Spermien anweisen, sich mit dem Genom der Mutter zu synchronisieren.

“Wir haben jetzt eine Menge neuer Ideen”, sagte Fu. “Und je besser wir jeden Schritt im Prozess der Spermatogenese, Befruchtung und Embryogenese verstehen, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir eingreifen können, wenn bei Paaren, die mit Fortpflanzungsproblemen zu kämpfen haben, Systemstörungen auftreten.”

Referenz: “Initiierung der Reprogrammierung des elterlichen Genoms in befruchteten Eizellen durch Spleißen der Kinase SRPK1-katalysierten Protaminphosphorylierung” von Lan-Tao Gou, Do-Hwan Lim, Wubin Ma, Brandon E. Aubol, Yajing Hao, Xin Wang, Jun Zhao, Zhengyu Liang , Changwei Shao, Xuan Zhang, Fan Meng, Hairi Li, Xiaorong Zhang, Ruiming Xu, Dangsheng Li, Michael G. Rosenfeld, Pamela L. Mellon, Joseph A. Adams, Mo-Fang Liu und Xiang-Dong Fu, 12. März 2020 , Zelle.
DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.020

Weitere Koautoren der Studie sind: Do-Hwan Lim, Wubin Ma, Brandon E. Aubol, Yajing Hao, Jun Zhao, Zhengyu Liang, Changwei Shao, Xuan Zhang, Fan Meng, Hairi Li, Michael G. Rosenfeld, Pamela L. Mellon Joseph A. Adams, UC San Diego; Xin Wang, Xiaorong Zhang, Ruiming Xu, Dangsheng Li und Mo-Fang Liu, Chinesische Akademie der Wissenschaften.

Diese Forschung wurde teilweise von den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse GM052872, GM067969, HG004659, P30DK063491, P30CA023100, P42ES010337 und K99HD094901).

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