NDMA in Valsartan-haltigen Medikamenten wird laut einer neuen Studie mit einem geringen Anstieg des Leberkrebsrisikos in Verbindung gebracht.

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NDMA in Valsartan-haltigen Medikamenten wird laut einer neuen Studie mit einem geringen Anstieg des Leberkrebsrisikos in Verbindung gebracht.

Bonn ist eine Stadt in Deutschland. In Deutschland hat die Exposition gegenüber dem Karzinogen N-Nitrosodimethylamin (NDMA) über Valsartan-haltige Medikamente bisher nicht zu einem nachweisbaren Anstieg von Krebserkrankungen geführt. In einer im Deutschen rzteblatt (2021; DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0129) veröffentlichten Studie von Krankenkassendaten wurde ein Sicherheitssignal für Leberkrebs entdeckt.

Im Jahr 2018 wurden Verunreinigungen von NDMA in einigen Medikamenten von Zhejiang Pharmaceuticals entdeckt. Betroffen waren unter anderem Medikamente, die den Wirkstoff Valsartan enthalten, der häufig zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eingesetzt wird.

In Tiermodellen ist NDMA eine der aktivsten mutagenen Verbindungen. NDMA wird von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als mögliches Karzinogen eingestuft (Karzinogen der Gruppe 2A).

Nach Untersuchungen ist die Verschmutzung höchstwahrscheinlich seit 2012 aufgetreten. Zu dieser Zeit hatte Zhejiang seinen Herstellungsprozess geändert. Dies lässt vermuten, dass einige Patienten vor der Rücknahme im Juli 2018 bereits viele Jahre lang NDMA mit ihren Medikamenten eingenommen haben.

Zwischen 2012 und 2017 untersuchte ein Team um Britta Haenisch vom Universitätsklinikum Bonn, ob es unter den 409.183 AOK-Versicherten, die Rezepte mit potenziell verunreinigten Valsartan-Tabletten ausgefüllt hatten, eine Häufung von Krebserkrankungen gab. Die Referenzgruppe umfasste 371.688 Patienten, die valsartanhaltige Medikamente verschrieben bekamen, die nicht von Zhejiang Pharmaceuticals hergestellt wurden.

Bei einer durchschnittlichen Einnahmedauer von 3,1 Jahren zeigte sich, dass es keinen nachweisbaren Anstieg der Krebserkrankungen gab. Prof. Haenisch errechnete eine bereinigte Hazard Ratio von 1,00, die mit einem kleinen 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,98 bis 1,02 keinen Raum für eine statistische Gefährdung lässt, die zu vernachlässigen wäre. Es gab auch keine Hinweise auf einen dosisabhängigen Anstieg.

Die Ergebnisse decken sich mit denen einer dänischen landesweiten Kohortenstudie, über die das British Medical Journal im September 2018 berichtete (BMJ, 2018; DOI: 10.1136/bmj.k3851).

Patienten, die infizierte Medikamente einnahmen, erkrankten in den Folgejahren nicht häufiger an Krebs, so die Epidemiologen der Syddansk Universitet in Odense. Die dänische Studie hingegen war mit nur 5.150 exponierten Personen deutlich kleiner.

Im Gegensatz zu den dänischen Untersuchungen hat das Team von Prof. Haenisch nun einen statistisch wichtigen Hinweis auf eine Zunahme von Leberkrebs entdeckt. Da NDMA in der Leber durch CYP2E1 zu Methyldiazonium verstoffwechselt wird, das durch Methylierung Mutationen verursachen kann, ist Leberkrebs besonders besorgniserregend.

Patienten, die NDMA-kontaminierte Medikamente erhielten, hatten laut AOK ein 16 Prozent höheres Risiko, an Leberkrebs zu erkranken (Hazard Ratio 1,16; 1,03 bis 1,31). Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht sowie für Hepatitis und andere Lebererkrankungen blieb der Zusammenhang stabil.

Da Leberkrebs so selten ist, führt ein Anstieg der Erkrankungshäufigkeit um 16 Prozent nur zu einem geringen Anstieg der Fallzahlen. Prof. Haenisch rechnete vor, dass, wenn der gefundene Zusammenhang auf Kausalität beruhen würde, die Inzidenzrate von Leberkrebs durch die Exposition von 34,61 auf 39,08 pro 100.000 Personenjahre steigen würde. Eine retrospektive Studie von Versichertendaten kann einen solchen Zusammenhang nicht aufzeigen.

Wenn das Risiko mit der Expositionszeit steigt, ist das ein wichtiger Indikator: Mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,80 bis 1,89 fanden die Forscher eine Hazard Ratio von 1,22 für Patienten, die Valsartan mindestens 9 Quartale lang einnahmen. Es gab keinen erkennbaren Anstieg des Risikos für neun andere häufige Krebsarten.

Die Untersuchung wird aber voraussichtlich nicht die letzte zu diesem Thema sein. Da Krebserkrankungen normalerweise eine lange Latenzzeit haben, ist es wahrscheinlich, dass ein Anstieg erst in vielen Jahren zu sehen sein wird. Prof. Haenisch weist daher darauf hin, dass weitere Forschung notwendig ist.

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