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MIT Chemist untersucht, wie Krankheiten mit fehlerhafter Proteinfaltung zusammenhängen

Wenn Proteine ​​zum ersten Mal in unseren Zellen hergestellt werden, existieren sie oft als Floppy-Ketten, bis spezielle zelluläre Maschinen ihnen helfen, sich in die richtigen Formen zu falten. Erst nach Erreichen dieser korrekten Struktur können die meisten Proteine ​​ihre biologischen Funktionen erfüllen.

Viele Krankheiten, einschließlich genetischer Störungen wie Mukoviszidose und Sprödknochenkrankheit, sowie neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimersind mit Defekten in diesem Proteinfaltungsprozess verbunden. Matt Shoulders, ein kürzlich fest angestellter außerordentlicher Professor am Department of Chemistry, versucht zu verstehen, wie Proteinfaltung in menschlichen Zellen abläuft und wie es schief geht, in der Hoffnung, Wege zu finden, um Krankheiten zu verhindern, die mit Proteinfehlfaltung verbunden sind.

„In der menschlichen Zelle gibt es Zehntausende von Proteinen. Die überwiegende Mehrheit der Proteine ​​muss schließlich eine genau definierte dreidimensionale Struktur erreichen, um ihre Funktionen erfüllen zu können “, sagt Shoulders. „Proteinfehlfaltung und Proteinaggregation kommen selbst in gesunden Zellen häufig vor. Meine Forschungsgruppe interessiert sich dafür, wie Zellen Proteine ​​zu einer funktionellen Konformation falten, am richtigen Ort und zur richtigen Zeit, damit sie gesund bleiben können. “

In seinem Labor bei MITShoulders verwendet eine Vielzahl von Techniken, um das „Proteostase-Netzwerk“ zu untersuchen, das etwa tausend Komponenten umfasst, die zusammenarbeiten, damit Zellen Proteine ​​in den richtigen Konformationen halten können.

„Proteostase ist außerordentlich wichtig. Wenn es zusammenbricht, bekommt man eine Krankheit “, sagt er. “Es gibt dieses ganze System in Zellen, das Client-Proteinen hilft, die Formen zu erreichen, zu denen sie gelangen müssen. Wenn die Faltung fehlschlägt, reagiert das System, um das Problem zu lösen.” Wenn es nicht gelöst werden kann, arbeitet das Netzwerk aktiv daran, fehlgefaltete oder aggregierte Client-Proteine ​​zu entsorgen. “

Neue Strukturen bauen

Shoulders wuchs in den Appalachen auf und wurde von seiner Mutter und seinen fünf Geschwistern zu Hause unterrichtet. Die Familie lebte auf einer kleinen Farm in der Nähe von Blacksburg, Virginia, wo sein Vater Professor für Buchhaltung an der Virginia Tech war. Shoulders schreibt seinem Großvater, einem Chemieprofessor an der Ohio Northern University und dem Alice Lloyd College, sein Interesse an Chemie zu.

„Meine Familie hatte die Richtlinie, dass die Kinder nach dem Abendessen beim Aufräumen der Küche halfen. Ich habe es gehasst “, erinnert er sich. „Zum Glück gab es eine Ausnahme: Wenn wir Gesellschaft hatten und wenn Sie sich in einem Gespräch mit der Firma für Erwachsene befanden, konnten Sie die Küche nicht mehr putzen. Also habe ich viele Stunden damit verbracht, ab dem 5. oder 6. Lebensjahr mit meinem Großvater nach dem Abendessen über Chemie zu sprechen. “

Bevor Shoulders an der nahe gelegenen Virginia Tech studierte, arbeitete er einige Jahre als Zimmermann.

Matthew Schultern

Matthew Schultern. Bildnachweis: Gretchen Ertl

“Da habe ich festgestellt, dass ich sehr gerne Dinge baue”, sagt er. „Als ich aufs College ging, dachte ich über Felder nach, in die ich einsteigen konnte, und mir wurde klar, dass Chemie eine Gelegenheit war, diese beiden Dinge, die ich als sehr aufregend empfunden hatte, zusammenzuführen – Dinge aufzubauen, aber auch auf molekularer Ebene zu denken. Ein großer Teil dessen, was Chemiker tun, besteht darin, Dinge herzustellen, die noch nie zuvor hergestellt wurden, indem sie Atome auf unterschiedliche Weise verbinden. “

Als Student arbeitete Shoulders im Labor der Chemieprofessorin Felicia Etzkorn und entwickelte Wege zur Synthese komplexer neuer Moleküle, einschließlich stabiler Peptide, die Proteinfunktionen nachahmen. In der Graduiertenschule der University of Wisconsin arbeitete er mit Professor Ronald Raines zusammen, der jetzt an der Fakultät des MIT arbeitet. In Wisconsin begann Shoulders mit dem Studium der Proteinbiophysik, wobei der Schwerpunkt auf den physikalischen und chemischen Faktoren lag, die steuern, welche Struktur ein bestimmtes Protein annimmt und wie stabil die Struktur ist.

Während seines Studiums analysierte Shoulders, wie sich Proteine ​​in einer Lösung in einem Reagenzglas falten. Nach seiner Promotion beschloss er, sich mit der Faltung von Proteinen in ihrer natürlichen Umgebung zu befassen: lebenden Zellen.

„Experimente mit Reagenzgläsern sind eine großartige Möglichkeit, um einen Einblick zu erhalten, aber letztendlich möchten wir wissen, wie das biologische System funktioniert“, sagt Shoulders. Zu diesem Zweck ging er zum Scripps Research Institute, um einen Postdoc mit den Professoren Jeffery Kelly und Luke Wiseman zu machen, die Krankheiten untersuchen, die durch Proteinfehlfaltung verursacht werden.

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sind vielleicht die bekanntesten Störungen der Proteinfehlfaltung, aber es gibt Tausende anderer, von denen die meisten eine geringere Anzahl von Menschen betreffen. Kelly, Wiseman und viele andere, einschließlich der verstorbenen MIT-Biologieprofessorin Susan Lindquist, haben gezeigt, dass die Fehlfaltung von Proteinen mit zellulären Signalwegen zusammenhängt, die an Stressreaktionen beteiligt sind.

„Wenn die Proteinfaltung schief geht, erkennen diese Signalwege dies und versuchen, das Problem zu beheben. Wenn sie Erfolg haben, ist alles in Ordnung, aber wenn sie versagen, führt das fast immer zu Krankheiten “, sagt Shoulders.

Gestörte Proteinfaltung

Seit seinem Eintritt in die MIT-Fakultät im Jahr 2012 haben Shoulders und seine Studenten eine Reihe chemischer und genetischer Techniken entwickelt, um zunächst verschiedene Aspekte des Proteostase-Netzwerks zu stören und dann zu beobachten, wie die Proteinfaltung beeinflusst wird.

In einem großen Versuch untersucht Shoulders ‘Labor, wie Zellen Kollagen falten. Kollagen, ein wichtiger Bestandteil des Bindegewebes, ist das am häufigsten vorkommende Protein im menschlichen Körper und mit mehr als 4.000

Aminosäuren sind eine Reihe von organischen Verbindungen, die zum Aufbau von Proteinen verwendet werden. Es gibt ungefähr 500 natürlich vorkommende bekannte Aminosäuren, obwohl nur 20 im genetischen Code vorkommen. Proteine ​​bestehen aus einer oder mehreren Ketten von Aminosäuren, die als Polypeptide bezeichnet werden. Die Sequenz der Aminosäurekette bewirkt, dass sich das Polypeptid in eine biologisch aktive Form faltet. Die Aminosäuresequenzen von Proteinen sind in den Genen kodiert. Neun proteinogene Aminosäuren werden als “essentiell” für den Menschen bezeichnet, da sie vom menschlichen Körper nicht aus anderen Verbindungen hergestellt werden können und daher als Nahrung aufgenommen werden müssen.

“class =” glossaryLink “> Aminosäurenist auch ziemlich groß. Es gibt bis zu 50 verschiedene Krankheiten, die mit Kollagenfehlfaltungen zusammenhängen, und die meisten haben keine wirksamen Behandlungen, sagt Shoulders.

Ein weiteres wichtiges Interessensgebiet ist die Entwicklung von Proteinen, insbesondere von viralen Proteinen. Shoulders und seine Gruppe haben gezeigt, dass die schnelle Entwicklung von Grippeviren teilweise von ihrer Fähigkeit abhängt, einige Komponenten des Proteostase-Netzwerks der von ihnen infizierten Wirtszellen zu entführen. Ohne diese Hilfe können sich Grippeviren nicht annähernd so schnell anpassen.

Langfristig hofft Shoulders, dass seine Forschung dazu beitragen wird, mögliche neue Wege zur Behandlung von Krankheiten zu identifizieren, die sich aus einer aberranten Proteinfaltung ergeben. Theoretisch könnte die Wiederherstellung der Funktion eines einzelnen an der Faltung beteiligten Proteins bei einer Vielzahl von Krankheiten helfen, die mit einer Fehlfaltung verbunden sind.

“Möglicherweise benötigen Sie nicht ein Medikament für jede Krankheit. Möglicherweise können Sie ein Medikament entwickeln, das viele verschiedene Krankheiten behandelt”, sagt er. “Es ist momentan ein wenig spekulativ. Wir müssen noch viel mehr über die Grundlagen der Proteostase-Netzwerkfunktion lernen, aber es gibt vielversprechende Ergebnisse. “