Medikamentenstudie identifiziert vielversprechenden neuen Wirkstoff zur Öffnung verengter Atemwege.

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Die Studie zur Wirkstoffentdeckung identifiziert vielversprechende neue Verbindungen zum Öffnen verengter Atemwege

Trotz der Fortschritte bei der Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) können schlecht kontrollierte Symptome für beide Atemwegserkrankungen zu schwerer Atemnot, Krankenhausaufenthalten oder sogar zum Tod führen.

“Nur etwa 50 Prozent der Asthmatiker und ein noch geringerer Prozentsatz der Menschen mit COPD erreichen mit derzeit verfügbaren Medikamenten eine angemessene Kontrolle der Lungenentzündung und der Atemwegsverengung”, sagte Dr. Stephen Liggett, Vizedekan für Forschung an der University of South Florida Morsani College of Medicine und USF Health Professor für Medizin, molekulare Pharmakologie und Physiologie sowie biomedizinische Technik. “Wir vermissen also eindeutig etwas in unserem Drogenarmamentarium, um all diesen Patienten zu helfen.”

Dr. Liggetts Labor hat mehrere Subtypen von Bittergeschmacksrezeptoren (TAS2Rs) entdeckt – G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die auf menschlichen glatten Atemwegsmuskelzellen tief in der Lunge exprimiert werden. Bei Asthma und COPD verengt die Straffung der glatten Muskeln um die Bronchien die Atemwege und verringert den Luftstrom. Dr. Liggetts Labor stellte fest, dass diese Geschmacksrezeptoren die Atemwege öffnen, wenn sie aktiviert werden. Sie suchen nun nach neuen Medikamenten zur Behandlung von Asthma und anderen obstruktiven Lungenerkrankungen, indem sie auf TAS2Rs der glatten Muskulatur abzielen, um verengte Atemwege zu öffnen.

Ein vielversprechender Bronchodilatator-Agonist steigt nach oben

In einer präklinischen Studie, die am 5. November in ACS Pharmacology and Translational Science veröffentlicht wurde , identifizierten und charakterisierten Dr. Liggett und Kollegen 18 neue Verbindungen (Agonisten), die den Bittergeschmacksrezeptor-Subtyp TAS2R5 aktivieren, um die Relaxation (Dilatation) der glatten Muskelzellen der menschlichen Atemwege zu fördern. Das interdisziplinäre Team stellte fest, dass 1,10 Phenanthrolin-5,6-dion (kurz T5-8) die vielversprechendste von mehreren Leitverbindungen (Medikamentenkandidaten) ist. T5-8 war 1000-mal wirksamer als einige der anderen getesteten Verbindungen und zeigte eine ausgeprägte Wirksamkeit in im Labor gezüchteten glatten Muskelzellen der menschlichen Atemwege.

Für dieses Wirkstoffforschungsprojekt arbeitete Dr. Liggetts Labor mit Jim Leahy, Ph.D., Professor und Lehrstuhl für Chemie am USF College of Arts and Sciences, und Steven An, Ph.D., Professor für Pharmakologie am Rutgers Robert, zusammen Wood Johnson Medical School.

In einem zuvor durchgeführten umfassenden Screening identifizierte eine andere Forschungsgruppe nur eine Verbindung, die an den TASR5-Bittergeschmacksrezeptor binden und diesen spezifisch aktivieren würde – wenn auch offensichtlich mit begrenzter Wirksamkeit. Ausgehend von diesem speziellen Agonisten (in der Veröffentlichung T5-1 genannt) stützte sich das Team auf seine kollektiven Disziplinen, um neue Aktivatoren zu entwickeln, die auf ein viel besseres Arzneimittelprofil für die Verabreichung an Menschen abzielten.

“Die beiden wichtigsten Fragen, die wir gestellt haben, waren: ‘Ist es möglich, einen stärkeren Agonisten zu finden, der diesen Rezeptor aktiviert?’ und ‘Ist es möglich, durch Inhalation zu liefern, angesichts der Potenzen, die wir finden?’ “, sagte Dr. Liggett, der leitende Autor der Zeitung. “T5-8 war der Bronchodilatator-Agonist, der am besten funktionierte. Es gab einige andere, die ebenfalls sehr gut waren, sodass wir jetzt mehrere potenzielle neue Medikamente haben, um die nächsten Schritte durchzuführen.”

Die Forscher entwickelten Screening-Techniken, um festzustellen, wie wirksam und wirksam die 18 Verbindungen waren. In einem biochemischen Test wurde bewertet, wie gut diese neuen Agonisten TAS2R5 in glatten Muskelzellen der Atemwege aktivierten, die aus nicht asthmatischen menschlichen Spenderlungen isoliert wurden. Anschließend validierten die Forscher den Effekt auf die Relaxation der glatten Atemwegsmuskulatur mithilfe einer Technik, die als magnetische Verdrehungszytometrie bekannt ist und von Dr. An.

‘Team Science’ löst ein strukturelles Problem

“Die größte Herausforderung bestand darin, keine 3-D-Kristallstruktur von TAS2R5 zu haben. Daher hatten wir keine Ahnung, wie genau der Agonist T5-1 in diesen mysteriösen Rezeptor für bitteren Geschmack passt”, sagte Dr. Liggett. “Durch die Zusammenführung unserer Stärken in den Bereichen Rezeptoren, Pharmakologie, Physiologie und Arzneimittelentwicklung konnte unser Team den Durchbruch erzielen.”

T5-8 war allen anderen untersuchten Bronchodilatatoragonisten überlegen und zeigte eine maximale Relaxationsreaktion (50%), die wesentlich höher war als die von Albuterol (27%). Albuterol gehört zur einzigen Klasse direkter Bronchodilatatoren (Beta-2-Agonisten), die zur Behandlung von durch Asthma und COPD verursachtem Keuchen und Atemnot zur Verfügung stehen. Dieses Medikament oder seine Derivate, die oft als Rettungsinhalator verschrieben werden, wirken jedoch nicht bei allen Patienten, und übermäßiger Gebrauch wurde mit vermehrten Krankenhausaufenthalten in Verbindung gebracht, sagte Dr. Liggett. “Zwei verschiedene Klassen von Medikamenten zu haben, die auf unterschiedliche Weise die Atemwege öffnen, wäre ein wichtiger Schritt, um Patienten dabei zu helfen, ihre Symptome optimal zu kontrollieren.”

Das ACS Pharmacology Paper unterstreicht die Bedeutung der translationalen Forschung, um die Lücke zwischen Laborentdeckungen und neuen Therapien zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit zu schließen, fügte er hinzu. “Diese Studie ergab eine Wirkstoffentdeckung, die die meisten Kriterien erfolgreich erfüllt, die erforderlich sind, um die Verbindung in Richtung ihres ersten Versuchs als potenzieller erstklassiger Bronchodilatator gegen den Atemwegsrezeptor TAS2R5 voranzutreiben.”

Bereitgestellt von der
University of South Florida

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