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Es wurde ein ungewöhnliches Bakterienenzym entdeckt, das ein neues Ziel für Antibiotika werden könnte

Ungewöhnliches Bakterienenzym

MIT-Forscher haben die Struktur eines ungewöhnlichen Enzyms entdeckt, mit dem einige Mikroben eine Kollagenkomponente im menschlichen Darm abbauen. Bildnachweis: Christine Daniloff, MIT

Wissenschaftler entdecken die Struktur eines Enzyms im menschlichen Darm, das eine Kollagenkomponente abbaut.

MIT und Chemiker der Harvard University haben die Struktur eines ungewöhnlichen bakteriellen Enzyms entdeckt, das ein Amino abbauen kann Acid gefunden in Kollagen, dem am häufigsten vorkommenden Protein im menschlichen Körper.

Das Enzym, bekannt als Hydroxy-L-Prolin-Dehydratase (HypD), wurde in einigen hundert Arten von Bakterien gefunden, die im menschlichen Darm leben, einschließlich Clostridioides difficile. Das Enzym führt eine neuartige chemische Reaktion durch, bei der Hydroxy-L-Prolin abgebaut wird, das Molekül, das Kollagen seine zähe Dreifachhelix-Struktur verleiht.

Nachdem die Forscher die Struktur des Enzyms kennen, können sie versuchen, Medikamente zu entwickeln, die es hemmen. Ein solches Medikament könnte bei der Behandlung nützlich sein C. difficile Infektionen, die gegen viele vorhandene Antibiotika resistent sind.

“Das ist sehr aufregend, da dieses Enzym beim Menschen nicht vorhanden ist und daher ein potenzielles Ziel sein könnte”, sagt Catherine Drennan, MIT-Professorin für Chemie und Biologie und Forscherin am Howard Hughes Medical Institute. “Wenn Sie dieses Enzym möglicherweise hemmen könnten, könnte dies ein einzigartiges Antibiotikum sein.”

Drennan und Emily Balskus, Professorin für Chemie und chemische Biologie an der Harvard University, sind die leitenden Autoren der Studie, die heute in der Zeitschrift erscheint eLife. Die MIT-Absolventin Lindsey Backman und die ehemalige Harvard-Absolventin Yolanda Huang sind die Hauptautoren der Studie.

Eine schwierige Reaktion

Das HypD-Enzym gehört zu einer großen Familie von Proteinen, die als Glycylradikalenzyme bezeichnet werden. Diese Enzyme arbeiten auf ungewöhnliche Weise, indem sie ein Molekül Glycin, die einfachste Aminosäure, in ein Radikal umwandeln – ein Molekül mit einem ungepaarten Elektron. Da Radikale sehr instabil und reaktiv sind, können sie als Cofaktoren verwendet werden. Hierbei handelt es sich um Moleküle, die eine chemische Reaktion auslösen, die ansonsten schwierig durchzuführen wäre.

Diese Enzyme funktionieren am besten in Umgebungen, in denen nicht viel Sauerstoff vorhanden ist, z. B. im menschlichen Darm. Das Human Microbiome Project, das Tausende von Bakteriengenen aus Arten im menschlichen Darm sequenziert hat, hat verschiedene Arten von Glycylradikalenzymen hervorgebracht, einschließlich HypD.

In einer früheren Studie entdeckten Balskus und Forscher am Broad Institute of MIT und Harvard, dass HypD Hydroxy-L-Prolin in einen Vorläufer von Prolin zerlegen kann, einen der wesentlichen

Aminosäuren sind eine Reihe von organischen Verbindungen, die zum Aufbau von Proteinen verwendet werden. Es gibt ungefähr 500 natürlich vorkommende bekannte Aminosäuren, obwohl nur 20 im genetischen Code vorkommen. Proteine ​​bestehen aus einer oder mehreren Ketten von Aminosäuren, die als Polypeptide bezeichnet werden. Die Sequenz der Aminosäurekette bewirkt, dass sich das Polypeptid in eine biologisch aktive Form faltet. Die Aminosäuresequenzen von Proteinen sind in den Genen kodiert. Neun proteinogene Aminosäuren werden als “essentiell” für den Menschen bezeichnet, da sie vom menschlichen Körper nicht aus anderen Verbindungen hergestellt werden können und daher als Nahrung aufgenommen werden müssen.

“class =” glossaryLink “> Aminosäurendurch Entfernen der Hydroxymodifikation als Wassermolekül. Diese Bakterien können letztendlich Prolin verwenden, um ATP zu erzeugen, ein Molekül, mit dem Zellen Energie speichern, und zwar durch einen Prozess, der als Aminosäurefermentation bezeichnet wird.

HypD wurde in etwa 360 Arten von Bakterien gefunden, die im menschlichen Darm leben, und in dieser Studie verwendeten Drennan und ihre Kollegen Röntgenkristallographie, um die Struktur der Version von HypD zu analysieren, die in gefunden wurde C. difficile. Im Jahr 2011 war diese Bakterienart in den USA für etwa eine halbe Million Infektionen und 29.000 Todesfälle verantwortlich.

Die Forscher konnten bestimmen, welche Region des Proteins das „aktive Zentrum“ des Enzyms bildet, in dem die Reaktion stattfindet. Sobald Hydroxy-L-Prolin an das aktive Zentrum bindet, bildet ein nahe gelegenes Glycinmolekül ein Glycylradikal, das dieses Radikal auf das Hydroxy-L-Prolin übertragen kann, was zur Eliminierung der Hydroxygruppe führt.

Das Entfernen einer Hydroxygruppe ist normalerweise eine schwierige Reaktion, die einen großen Energieeintrag erfordert.

“Durch die Übertragung eines Radikals auf Hydroxy-L-Prolin wird die Energiebarriere gesenkt und diese Reaktion kann ziemlich schnell ablaufen”, sagt Backman. “Es ist kein anderes Enzym bekannt, das diese Art von Chemie durchführen kann.”

Neues Medikamentenziel

Es scheint, dass Bakterien, sobald sie diese Reaktion ausführen, Prolin in ihre eigenen Stoffwechselwege umleiten, um ihnen beim Wachstum zu helfen. Daher könnte das Blockieren dieses Enzyms das Wachstum der Bakterien verlangsamen. Dies könnte bei der Steuerung von Vorteil sein C. difficile, die häufig in geringer Anzahl im menschlichen Darm vorhanden ist, aber bei zu großer Population Krankheiten verursachen kann. Dies tritt manchmal nach einer Antibiotikabehandlung auf, die andere Arten auslöscht und zulässt C. difficile zu vermehren.

C. difficile kann in Ihrem Darm sein, ohne Probleme zu verursachen – wenn Sie im Vergleich zu anderen Bakterien zu viel davon haben, wird es problematischer “, sagt Drennan. „Die Idee ist also, dass Sie durch gezielte Bekämpfung dieses Enzyms die Ressourcen von begrenzen können C. difficile, ohne es unbedingt zu töten. “

Die Forscher hoffen nun, mit der Entwicklung von Medikamentenkandidaten zu beginnen, die HypD hemmen könnten, indem sie auf die Elemente der Proteinstruktur abzielen, die für die Erfüllung ihrer Funktion am wichtigsten zu sein scheinen.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health, einem Graduate Research Fellowship der National Science Foundation, der Harvard University, einem Packard Fellowship für Wissenschaft und Technik, dem NSERC Postgraduate Scholarship-Doctoral Program, einem Arnold O. Beckman Postdoctoral Fellowship und einem Dow Fellowship finanziert. und ein Gilliam Fellowship vom Howard Hughes Medical Institute.