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Die 3D-Form des menschlichen Genoms hat überraschende Rollen in verschiedenen grundlegenden Prozessen im Leben

Humangenom mit CTCF

Eine Region des menschlichen Genoms mit CTCF. Bildnachweis: Gregoire Stik

Die dreidimensionale Struktur des menschlichen Genoms ist wesentlich für eine schnelle und robuste Entzündungsreaktion, aber überraschenderweise nicht entscheidend für die Neuprogrammierung eines Zelltyps in einen anderen, so die heute in veröffentlichten Forschungsergebnisse Naturgenetik. Die Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die grundlegende Beziehung zwischen der Faltung eines Genoms und der Funktion einer Zelle.

Jede menschliche Zelle hat zwei Meter Genom, das im Kern auf 10 Mikrometer kondensiert ist. Das Falten des Genoms ist mehr als eine Verpackungslösung. Es hilft Genen, physischen Kontakt mit anderen Genen oder einem regulatorischen Element herzustellen, das sich in einiger Entfernung entlang des Chromosoms befindet. Dies ist entscheidend für die Zellfunktion.

Die genaue 3D-Struktur des Genoms wird durch Architekturproteine ​​miteinander verwoben. CTCF ist eines der bekanntesten dieser Strukturproteine. Zusammengenommen hilft es, die dreidimensionale Gesamtstruktur des Genoms zu formen, weshalb gezeigt wurde, dass CTCF für die Embryonalentwicklung wesentlich ist. DNA Reparatur- und Zellzyklen sowie viele andere wichtige Prozesse, die es zu einem intensiven Forschungsgebiet machen.

Humangenom ohne CTCF

Eine Region des menschlichen Genoms ohne CTCF. Bildnachweis: Gregoire Stik

„Wenn Sie sich die Struktur des Genoms als Haus vorstellen, ist CTCF das Gerüst, das den Raum in Räume aufteilt und das Gebäude gestaltet“, sagt Thomas Graf, leitender Autor der Studie und Gruppenleiter am Zentrum für Genomregulation in Barcelona. “Das Studium von CTCF hilft uns, den Klebstoff zu verstehen, der das Genom zusammenhält, und die Rolle der 3-D-Genomarchitektur in verschiedenen grundlegenden Prozessen im Leben zu vertreten.”

Die Rolle der CTCF bei der Transdifferenzierung ist besonders umstritten. Dies ist der Fall, wenn sich eine Zelle in einen anderen Zelltyp umprogrammiert, ohne einen Zwischenzustand zu durchlaufen, wie z. B. Pankreas-Alpha-Zellen, die sich nach einer Verletzung der Bauchspeicheldrüse in insulinsekretierende Beta-Zellen verwandeln.

Um dies zu untersuchen, entwickelten Forscher am Zentrum für Genomregulation (CRG) in Barcelona ein einzigartiges System, mit dem menschliche B-Zellen dazu gebracht werden können, Makrophagen zu werden. Um die Rolle von CTCF in diesem Prozess aufzudecken, verwendeten sie CRISPR-Genomeditierungswerkzeuge, um das Protein abzubauen und Änderungen in der Genomorganisation zu untersuchen, wenn sich das Zellschicksal ändert.

„Zu unserer großen Überraschung findet die Zelltransdifferenzierung weiterhin mit oder ohne CTCF statt, obwohl sich die Form des menschlichen Genoms geändert hat“, sagt Thomas. „Die Beantwortung einer Frage hat zu einer anderen geführt. Was sind die anderen Faktoren, die an der 3D-Architektur des menschlichen Genoms beteiligt sind und die für die Umwandlung einer Zelle in eine andere unerlässlich sind? “

Wichtig ist auch, dass die Forscher herausfanden, dass die CTCF-Depletion die Fähigkeit einer Zelle beeinträchtigt, in Gegenwart von bakteriellem Endotoxin eine vollständige Entzündungsreaktion zu zeigen. Es ist einer der ersten Fälle, in denen Forscher einen Zusammenhang zwischen 3D-Genomarchitektur und Entzündung entdeckt haben.

„Die Ergebnisse unserer Studie könnten uns helfen zu verstehen, warum eine Entzündungsreaktion in bestimmten Situationen beeinträchtigt oder übertrieben ist. In ferner Zukunft könnte es sogar verwendet werden, um die Entzündungsreaktion zu modulieren “, sagt Gregoire Stik, Erstautor der Arbeit und Postdoktorand am Center for Genomic Regulation. “Wir kennen CTCF seit Jahrzehnten, aber wir entdecken immer noch seine wahre Rolle für die Genomform und die Zellfunktion. Es gibt noch viele weitere Geheimnisse, die tief im Genom gefaltet sind und noch entdeckt werden müssen. “

Referenz: 8. Juni 2020, Naturgenetik.
DOI: 10.1038 / s41588-020-0643-0