Forscher der University of Oxford und PsiOxus Therapeutics haben erfolgreich ein onkolytisches Adenovirus adaptiert, das spezifisch Krebszellen abtötet, um einen Peptidlinker zu synthetisieren, der zytotoxische T-Zellen an krebsassoziierte Fibroblasten annähert, um diese unterstützenden Komplizen zu eliminieren.

Die Tumormikroumgebung (TME) besteht aus zellulären und azellulären Komponenten, die die physische Nische bilden, in der sich der Krebs befindet, wie Stromal- und Immunzellen, Blutgefäße, Signalfaktoren und die extrazelluläre Matrix.

Die erfolgreiche Forschung auf diesem Gebiet hat wesentlich dazu beigetragen, dass die TME sowohl für die Tumorgenese als auch für die Krebsentstehung entscheidend ist.

Fibroblasten sind Arten von Stromalzellen, die die TME modulieren, indem sie pro- oder antiinflammatorische Signale erzeugen, die dazu dienen, Lymphozyten zu rekrutieren bzw. abzuweisen.

Insbesondere krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) können eine immunsuppressive Umgebung aufrechterhalten, indem sie entzündungshemmende Chemokine und Metaboliten freisetzen und so die depressive zytotoxische T-Zellproliferation und -aktivität koordinieren.

Diese Ergebnisse haben das Interesse gefördert, die TME in Kombination mit dem Krebs selbst gezielt einzusetzen, um ein dauerhaftes Behandlungsergebnis zu erzielen.

Das Zellkompartiment der Tumormikroumgebung besteht aus Tumorzellen, Immunzellen und Stromalzellen. Bildnachweis: National Cancer Institute.

Dr. Joshua Freedman und Kollegen entwickelten einen zweigleisigen Behandlungsansatz, der ein karzinomspezifisches onkolytisches Adenovirus der Gruppe B, Enadenotucirev (EnAd), verwendet. EdAd repliziert spezifisch und tötet Karzinome über normalen Zellen und verursacht so den Zelltod durch Onkose oder Membranintegritätsstörungen.

Darüber hinaus zeigte eine in vitro-Studie, dass der durch EnAd-vermittelte Zelltod die Freisetzung von proinflammatorischen und prophagozytären Signalen verursacht, die dendritische Zellen aktivieren und T-Zellen stimulieren, und eine klinische Phase-I-Studie hat gezeigt, dass EnAd globale immunstimulierende Eigenschaften hat.

Die wichtigste Innovation dieser Studie war die Kopplung dieser Ansätze durch die Hinzufügung einer genomischen Sequenz im EnAd, die für einen Bi-spezifischen T-Zell-Engager (BiTE) kodiert, einem Peptid, das zytotoxische T-Zellen aktiviert und sie mit einem spezifischen Oberflächenmarker auf Zielzellen steuert.

BiTEs haben antikörperähnliche Regionen, die an einem Ende Antigene ausgewählter Zielzellen binden und am anderen Ende den CD3ε Rezeptor der T-Zelle aktivieren.

Dabei wurde der hochdichte CAF-Marker FAP verwendet, der mit der Immunsuppression verbunden ist und somit ein besonders attraktives Ziel der Immunaktivierung darstellt.

BiTEs sind FDA-zugelassen in B-ALL, und diese Forschungsgruppe hat zuvor onkolytische Viren mit BiTEs gekoppelt, die auf krebsartige Antigene abzielen, aber dies ist die erste, die auf die benachbarten Stromalzellen abzielt.

Bi-specific T-cell Engager (BiTE) kann eine T-Zelle und eine Zelle von Interesse zusammenbringen, eine Tumorzelle in diesem Beispiel, die die T-Zell-Tötung der Zielzelle fördert. Bildnachweis: Armin Kübelbeck / CC BY-SA 3.0.

Studienleiter Dr. Kerry Fisher hebt die wichtige Erkenntnis dieser Arbeit hervor: “Bisher gab es keine Möglichkeit, sowohl Krebszellen als auch die Fibroblasten, die sie gleichzeitig schützen, zu töten, ohne den Rest des Körpers zu schädigen”.

“Diese neuartige Therapiemethode kann für Patienten mit “kalten” Tumoren, die effektiv vor dem Immunsystem versteckt sind und unter einem Mangel an Therapiemöglichkeiten leiden, entscheidend sein.”

Dr. Nathan Richardson, der Leiter der Molekularen und Zellulären Medizin des Medical Research Council, sagt: “Die Immuntherapie entwickelt sich zu einem aufregenden neuen Ansatz zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dieses innovative Virusverabreichungssystem, das sowohl auf den Krebs als auch auf das umgebende Schutzgewebe abzielt, könnte die Ergebnisse für Patienten verbessern, deren Krebserkrankungen gegen aktuelle Behandlungen resistent sind”.

Die Ergebnisse werden in der Zeitschrift Cancer Research veröffentlicht.